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东海药业:肠易激综合症

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更多 发布于:2018-05-30 15:03
肠易激综合症(IBS)是一胃肠道功能紊乱性疾病,主要表现为腹痛、腹部不适,伴大便性状或次数改变。
西方人群中患病率高达20%,年发病率可达1%-2%,意味着很多人曾有IBS 类似的症状,而60%患者选择就诊于初级保健医生。
IBS常见于女性,尤其是合并其他胃肠道功能紊乱性疾病,如功能性消化不良和慢性便秘,以及合并非胃肠道功能性疾病如纤维肌痛的患者。
由于IBS本身具有慢性、复发性,给医疗保健系统带来沉重的负担。
目前尚未发现任何导致 IBS 的结构或生理性病因,且关于发病机制尚未有一肯定的解释,可能的机制包括:内脏敏感性增加、处理疼痛的中枢神经系统异常、胃肠动力异常、肠道菌群失调、心理方面障碍等。
IBS的诊断具有一定的挑战性,因为其临床症状与器质性疾病如炎症性肠病、胆酸性腹泻及乳糜泻等具有一定的重合。
大部分下腹痛伴排便习惯或性状改变的患者可能患有 IBD,其症状通过一定治疗可得到改善,然而,其可导致漏诊某些器质性胃肠道疾病,因此区分 IBS 及具有类似临床症状的器质性疾病具有一定的难度。
20 世纪 70 年代提出了基于临床症状的诊断标准即 Manning 标准。目前诊断 IBS 的金标准为 Rmoe III 标准。
美国及欧洲的 IBS 指南均指出 IBS 不是一排除性诊断,提倡临床医生对 IBS 做出阳性诊断,并将不必要的检查降低到最小程度。
然而,有专家支持上述诊断标准虽然有益于将具有同种临床症状的患者分类,却与常规临床实践关联较小。
除此之外,研究表明上述诊断标准确诊 IBS 的准确率一般。因此,目前学者将目光转向发现生物学或心理学、神经学指标以帮助诊断。
近期 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 刊登了一篇综述,回顾了目前文献中报道的 IBS 的诊断标准及其优缺点,并对本领域的诊断方向提出建议。


IBD 患者临床症状
IBS 患者常表现为下腹痛、大便性状或频次的改变、粘液便、排便后腹痛缓解及腹胀等。
六项研究曾就上述症状在诊断 IBS 时的准确性进行了评估。包含上述六项症状的系统回顾性回顾发现上述临床症状诊断 IBS 的敏感性(39%-90%)及准确性(32%–77%)均较差。


基于症状学的诊断标准
通过临床症状区分 IBS 及器质性疾病十分不可靠。实际临床工作中,医生几乎不会依靠病史中的某一症状做出诊断,而会综合分析所有临床症状。
Manning 及 Rome III 标准即基于所有的临床症状,并用于临床分析研究。在此基础上,出现了其他的基于症状学的诊断标准。


Manning 标准
第一个基于临床症状而诊断 IBS 的标准于 1978 年由 Manning 等人提出。在此研究中,65 名患者在某一胃肠科诊所就诊前被要求首先完成一临床症状相关的调查问卷,同时对这些患者进行随访直至确诊。
其中 32 名(49.2%)患者最后被诊断为 IBS,在这些患者中腹胀、排便后缓解的腹痛、大便次数增加伴腹痛、大便变稀伴腹痛等四种临床症状较器质性疾病患者更为常见。
结合该研究中所有的临床症状用于分析,更易区分 IBS 及器质性疾病。作者得出结论:患者具备上述症状越多,诊断为 IBS 的可能性越大。若患者同时具备粘液便及排便不尽感,则诊断为 IBS 的可能性更大。
至于需同时具备几个上述症状方能诊断 IBS 尚无明确的建议,但是在随后的研究中推荐至少需具备 3 个。上述研究的缺点为:样本量小及对照组患者患有上消化道疾病比例较大。
一系统回顾搜集了三个应用 Manning 诊断标准的研究,发现它诊断 IBS 的敏感性和特异性分别为 78%、72%。
此后,一研究发现当诊断标准定义为具备三个及以上临床症状时,Manning 标准诊断 IBS 的敏感性及特异性分别为 62%、82%。
Manning 标准诊断 IBS 的准确性在土耳其 Dogan 的研究中亦得到了证实。


ROME 标准
在诊断 IBS 前建议患者先排除其他器质性疾病,同时由于缺乏严格的临床试验选择标准,在此背景下 1990 年产生了 Rome I 标准。此标准在随后经历了两次修订,预定 2016 年将推出 Rome IV 标准。
与 Manning 标准不同,Rome I 标准中大便次数及性状改变既可以表现为排便困难、排便次数减少,亦可以表现为排便次数增加、大便变稀;不再将腹胀及粘液便作为诊断 IBS 的主要诊断标准,而是作为次要诊断标准。
同时 Rome I 标准也将症状持续时间定义为至少 3 月。2008 年发表的一项系统回顾及 Meta 分析发现 Rome I 标准诊断 IBS 的敏感性及特异性分别为 71%、85%。另一项研究表明表明敏感性为 96%,特异性则为 71%。
分别于 1999 年、2006 年对 Rome I 标准进行了修改,修改的内容包括相关术语,尤其是对症状持续的最短时间。最新的 Rome III 标准支持在过去的 3 个月里,每个月至少有 3 天有不适症状,在诊断 IBS 前症状持续至少 6 个月。
直到 2013 年加拿大的一项包括 1848 名患者的研究公布结果后,Rome II 及 III 标准的准确性方得以明确。
前者的敏感性和特异性分别为 90%、72%,后者分别为 69%、79.5%。重要的是,该研究发现,Rome III 标准比之前的基于症状学的标准无明显优势。


生物学指标
依赖症状学的诊断标准有助于确诊 IBS,同时可以避免不必要的进一步检查。但是,研究表明目前的诊断标准在确诊 IBS 时所起的作用一般,同时其复杂性及临床实践性欠佳,临床医生及学者致力于寻找新颖、准确、简单的诊断方法,今年来研究热点集中于相关的生物学指标即如生理学反应、蛋白、基因、代谢产物等。


内脏高敏性
研究表明 IBS 患者的内脏感觉阈值降低。一项回顾性研究表明直肠对腹胀的反应在诊断 IBS 方面的敏感性、特异性分为为 95.5%、71.8%,同时 IBS 患者腹痛的阈值低于健康者及其他消化系统疾病。
另一项类似研究表明,直肠内测压 26mmhg 区分 IBS 及健康者的敏感性及特异性分别为 63%、90%。
理想的生物学指标应能够准确区分 IBS 及其他器质性疾病患者,以避免没必要的进一步检查。然而,内脏敏感性不满足上述特点,其在溃疡性结肠炎患者中亦有一定的改变,且测定具有一定的侵入性,在临床实际中的可行性对其应用亦有一定的限制。


腹痛特点
Kim 等曾对 IBS 患者及非 IBS 患者(包括非 IBS 患者及健康对照者)行结肠镜检查过程中的腹痛程度进行了研究,检查结束后患者立即完成 100mm 视觉模拟疼痛评分表。
研究表明 IBS 患者腹痛程度较重,且将 31mm 作为区分 IBS 及 非 IBS 患者的敏感性、特异性分别为 86.1%、75.9%。但是由于其为已侵入性检查且该研究除外了器质性疾病患者,使改变的腹痛特点作为一生物学标记受到了一定限制。


血清学指标
2009 年 Lembo 等学者指出共发现 60000 种标记物可用于区分 IBS 患者及非 IBS 患者、健康者,内容涉及基因、蛋白、细胞内进程及生理反应等,其条件限制为来源于血清及具有切实可行性时,相关数字减至 160,最后基于其特异性、准确性等指标,10 种标记物被选中,包括 IL-1β、抗组织转谷氨酰胺酶、抗中性粒细胞胞浆抗体等。
但是研究表明其敏感性、特异性分别为 50%、88%,比目前的基于症状学的诊断标准无优越性,且花费较高。
Jones 及同事发现了另外 24 种标记物,包括 14 种于 IBS 患者中表达高于健康者的基因及 10 种在炎症、疼痛、浆细胞激活过程中等表达的基因,但是其敏感性及特异性分别为 64%、81%。
本研究的重要缺陷是上述标记物主要用于区分 IBS 及健康者,而能在临床中得到广泛应用的应是能够区分器质性及功能性消化道疾病。


粪便中的生物学标记物


不稳定的有机分子(VOM)
粪便中不稳定的有机分子 VOM 是肠道器质性疾病及菌群改变时发生改变、并通过粪便释放的分子。
2013 年一项研究表明,44 种 VOM 能区分腹泻型 IBS 患者及 IBD 患者,其中 35 种在前者表达更丰富。其中短链脂肪酸脂类等与 IBS-D 明显相关。
上述标记物区分 IBS-D 与克罗恩病的敏感性、特异性分别为 94%、82%,区分 IBS-D 与溃疡性结肠炎的敏感性、特异性分别为 96%、80%,但是能否用于区分便秘型 IBS、混合型 IBS 及 IBD 患者尚需进一步研究。
由于上述研究纳入标本量较小,且研究者选择 IBS 患者时应用的是 Manning 标准,而非目前的金标准即 Rome 标准,结果尚需进一步证实。


粒家族
粒蛋白家族如嗜铬粒蛋白、分泌粒蛋白等,见于肠道、内分泌、免疫系统,它可以反应上述系统中的炎性程度。
一项包括 82 名 IBS 患者及 29 名健康者的研究表明,IBS 患者粪便中嗜铬粒蛋白 A、分泌粒蛋白 II、III 的表达高于健康者,但嗜铬粒蛋白 B 的表达低于后者。
然而,粪便中的上述标记物区分 IBS 及健康者的效果一般,如效果最佳的分泌粒蛋白 II 的敏感性及特异性仅为 80%、79%。
同时,该研究的样本量小,且标记物是用于区分 IBS 患者及健康者,而非 IBS 及器质性疾病患者。由于粒蛋白在其他器质性胃肠道疾病如淋巴细胞性结肠炎、乳糜泻等疾病中表达亦升高,而不能作为 IBS 的特异性标记物。


结肠粘膜标记物
结肠粘膜标记物包括肥大细胞、免疫细胞及免疫基因表达等。曾有研究表明 IBS 患者结肠粘膜中肥大细胞、T 细胞的数目增多。
Cremon 等学者的研究表明,IBS 患者神经生长因子、IFN-γ、Toll 样受体 4、结合珠蛋白前体 2 表达均高于健康者,但低于溃疡性结肠炎患者。
上述标记物用于区分 IBS 患者及健康者的敏感性、特异性分别为 80-94%、73.5%-90%,区分 IBS 患者和溃疡性结肠炎患者的敏感性、特异性分别为 86-100%、90-95%。然而,尚无其他类似的研究及研究结果。


受破坏的紧密连接作为标记物
肠上皮的屏障系统是由上皮细胞之间的紧密联系以维持,因此紧密连接缝隙增加将会导致肠屏障功能障碍。应用共聚焦内镜观察发现,IBS 患者回盲部上皮缝隙较健康对照者明显增加。
同时将每 1000 细胞 30 个缝隙作为异常连接的界点,其诊断 IBS 的敏感性、特异性分别为 62%、89%。然而,由于 IBD 患者的肠上皮连接亦增加,且研究中所提及的方法受操作者的经验影响较大,使得其应用受到一定限制。


心理学标记物
由于 IBS 本身存在异质性,其发病机制可能包括很多因素,包括生物学及心理学。英国的一项队列研究表明,13%IBS 患者因抑郁就诊或在诊断 IBS 前 2 年应用抗抑郁药物,而健康对照者中该数字仅为 5%。
在诊断 IBS 6 年内前者因焦虑、抑郁而就诊的患者比例亦高于对照组。
因此,推测心理因素在 IBS 发病中起一定作用。患者报告结局量表,如 IBS 患者生活质量量表,通常是问卷形式,鼓励临床医生评估精神、社会及身体因素对患者症状的影响,进而通过对症治疗改善患者预后及满意度。
尽管功能性胃肠病患者的心理及社会需要尚未满足,目前尚不明确患者报告结局量表在 IBS 患者较多的初级保健诊所及普通胃肠科诊所如何使用。
一项研究应用住院期间焦虑及抑郁评分表、患者健康问卷 -15 及压力评分等三个指标对 IBS 患者及健康自愿者进行比较,结果表明前者三项得分均明显高于后者。心理指标区分 IBS 及健康者的敏感性及特异性分别为 74%、75%。


综合应用上述标记物
除了粪便 VOM,上面提及的所有标记物无一能够正确预测 IBS 或临床应用受到一定限制,. 将生物学指标及心理学标记物联合观察,可提高区分 IBS 及器质性疾病的能力。
早在 1984 年,Kruis 及其同事提出一个基于得分系统的模型以辅助诊断 IBS,该系统包括疾病史、体格检查、血常规、血沉等血液学指标,其中临床症状包括腹痛、腹胀及排便习惯改变。
一系统研究表明该评分系统诊断 IBS 的诊断性、敏感性分别为 77%、89%。然而,至 2014 年罕再有研究应用该方法。
Jones 等学者联合应用心理学指标及 34 种生物学指标,发现其区分 IBS 患者和健康自愿者的敏感性比单用生物学指标时,从 81% 提高至 85%,特异性提高至 88%。


关于 IBS 未来的研究方向
临床中需要对 IBS 及其他有相似临床症状的器质性疾病进行鉴别诊断。目前正在研究中的关于 IBS 的诊断方法的缺点包括他们诊断转诊患者时敏感性及特异性有限。
在某些情况下,研究所涉及的样本量相对较小,且有时缺乏类似的研究对其进行肯定。如上所述,上述提及的有些研究方法被用于区分 IBS 患者及健康人。
令人振奋的一个发现是:目前所有的基于症状学的诊断标准敏感性及特异性等指标均尚可接受,但是考虑到某一诊断标准多是在其他诊断标准的基础尚发展起来的,意味着他们可能具备相同的优点及缺点。
因此,对目前的基于症状学的诊断标准进一步完善不太可能在提高诊断 IBS 的准确性方面有较大的进展。
通过生物学指标诊断 IBS 的可行性亦令人失望,尤其是考虑到花费昂贵这一特点。然而,通过测量粪便中 VOMs 以诊断 IBS 仍具有较大的前景,尽管 Anmed 等人的研究结果上述其他学者进行印证。
或许将来综合考虑年龄、性别、上消化道症状 / 下消化道症状、生物学指标、心理学指标等多发面的统计学资料,根据上述资料制定统计学模型,将会是将来提高诊断 IBS 率的方向。
然而,缺点即是复杂性增加,导致诊断方法由于太麻烦而不能用于临床实践中。上述原因可能就是 Kruis 得分系统不能被广发采用的原因。
每一个诊断方法通过应用更加复杂的统计学方法可能能提高诊断能力。潜在变量及潜在分层方法适用于特定的人群,这些方法在其他领域中广泛应用,由于其复杂性可能能够提高上述测量数据的应用。
上述方法曾在功能性胃肠道疾病中应用,如我们检索文献发现,曾被用于评估最常见的功能性躯体症状和功能性综合征之间的联系。
然而,我们尚未发现它在 IBS 诊断标准及区分 IBS、器质性疾病方面的应用。我们认为在将来它将会在诊断 IBS 方面有广大的前景。
应用复杂方法的缺点即是临床可实践性。所有的潜在变量及潜在等级方法均可被应用于任何数据,从每一个病人到判断患 IBS 的可能性。
通过利用智能应用及在线统计学软件技术尚的优势,可以应用复杂的方法。然而,目前应用于结直肠疾病的应用由于缺乏规范、可计量性等,使其应用收到限制。
另外作者补充道,分布于炎性细胞胞浆中的粪便钙卫蛋白,可用于筛查并区分可疑 IBD 患者及其他引起下消化道不适的器质性及功能性疾病,但是其用于诊断 IBD 的准确性尚不明确,因此该综述未涉及该蛋白。
鉴于同样的原因,乳铁蛋白亦未被涉及。研究表面,IBS 患者的胃肠动力、胆汁酸代谢及粪便微生物菌群发生了改变,但上述因素均不能作为诊断标准,因此该综述未对上述因素进行详细讨论。


总结
IBS 是一复杂疾病,给社会带来沉重的经济负担,其中部分原因是 IBS 诊断存在困难而需要进行较多的进一步检查以确诊。基于症状的诊断标准得以发展的目的是:对 IBS 做出准确的阳性诊断,以避免更多的辅助检查,但是在临床实践中其特异性及敏感性一般。
由于 IBS 发病机制中涉及的因素较多,通过单一诊断标准对 IBS 进行诊断几乎不可能,且生物学指标比基于症状的诊断标准无优势且价格更昂贵。
作为临床医生,我们对如何对 IBS 进行定义感兴趣,但是貌似通过目前的基于症状学标准及分子学标记物对 IBS 进行测量不可能实现。结合症状、生物学、心理学指标及潜在的分级分析对 IBS 进行综合诊断可提高准确性,但是复杂性及花费均将增加。
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