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东海药业:肠易激综合征的治疗现状

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更多 发布于:2018-05-30 15:08
近年来,肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)被公认为人类发病率最高的一种全球性功能性疾病,在全球,IBS大约影响着5%~20%人群,每年IBS的发病率大约在每100000人中有196~260人,且女性发病率高于男性,其诊断有年轻化的趋势,多见于年龄小于50岁人群。


虽然IBS没有被认为与某些严重疾病或者更高的死亡率相关,但已有大量的研究表明IBS对患者生活质量的损害程度与某些慢性疾病,诸如糖尿病、充血性心力衰竭、肾功能衰竭及肝硬化等大体相同。


包括遗传易感性、内脏感觉过敏、胃肠运动异常、心理社会压力、脑肠轴相互作用、炎症、饮食因素和肠道菌群改变等多种因素被认为在IBS症状的发生、发展中发挥着重要作用。由于IBS症状反复发作,IBS患者的生活质量、工作效率受到严重影响,且“有病乱投医、滥用药”现象严重,治疗上耗费了大量医疗资源。


IBS在临床上可分为以下三种亚型,即腹泻型肠易激综合征(IBS-D)、便秘型肠易激综合征(IBS-C)、混合型肠易激综合征(IBS-M),有研究认为上述三种亚型各占IBS发病人群1/3。因IBS各种亚型可相互重叠,且IBS患者在不同亚型间可相互转换,故治疗主要依据腹泻、便秘以及腹痛、腹胀等临床症状的发作频率和严重程度对症治疗。


目前,许多药物已应用于临床,但它们的实际疗效尚有一定争议,本文对IBS不同亚型的治疗现状作一综述。


1、腹泻型肠易激综合征(IBS-D)


1.1 止泻药 止泻药是在临床上治疗IBS-D最常用的药物,其代表药物洛哌丁胺(loperamide),一些随机对照试验研究对其在IBS的治疗疗效方面进行了评估。虽然受着研究方法缺陷的限制,这些研究总体上表明,洛哌丁胺可改善IBS-D患者大便的一致性、大便性状和紧迫感等临床表现。洛哌丁胺对腹痛的疗效一直不太一致。洛哌丁胺的一个优点是它主要作用于外周部位,不易透过血脑屏障,因此,它对中枢神经系统的副作用很小。


1.2 5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂 研究表明,5-HT3受体拮抗剂可以减慢小肠的运输,减少肠道的分泌,降低结肠的积气和延迟结肠的转运。阿洛司琼(alosetron)是一种5-HT3受体拮抗剂,其在IBS-D患者的治疗研究中最多。


雷莫司琼(Ramosetron)是另一个5-HT3受体拮抗剂。目前雷莫司琼仅在日本被批准使用,在美国尚未被食品和药品管理局(FDA)批准使用。


索菲那新(Solifenacin)是另一个新型的5-HT3受体拮抗剂,新近一个20例IBS-D患者参加的开放式预研究表明,与雷莫司琼相比较,索菲那新并无优势言,其疗效性需要进一步的安慰剂对照研究验证。


1.3 抗生素 新近有报道证实IBS-D患者的肠道菌群的组成与有害菌群的增多和益生菌减少及微生物的降低密切相关。利福昔明(rifaximin)是利福霉素的衍生物,因其大部分在肠道吸收,只有不到0.5%的口服剂量被全身吸收,细菌耐药性较少,且具有较低的生物利用度,因此,该药具有低毒性及副作用和药物的相互作用较少等优点。


1.4 其他待研发药物 许多不同作用机制作用于IBS-D患者的不同发展阶段的药物尚待进一步开发。包括γ阿片受体激动剂如阿西马多朵林(asimadoline);碳质吸附剂如AST-120;促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体诘抗剂如pexacerfont和GW8760081341;氯化物分泌抑制剂如crofelemer;典型苯二氮卓类药物如detofisopam和色氨酸经化酶抑制剂如lx-1031等。






2、便秘型肠易激综合征(IBS-C)


2.1 纤维补充剂 膳食纤维补充剂包括不可消化的碳水化合物,可通过增加粪便的体积和水的含量从而降低粪便的一致性并增加排便次数。目前市场上销售的纤维补充剂包括车前子、卵叶车前果壳、麸皮(小麦和玉米)、甲基纤维素、聚卡波非钙和部分水解瓜尔豆胶(PHGG)。纤维补充剂的潜在副作用包括胃胀、腹胀、胀气等。


2.2 泻药 泻药在临床上常用于治疗IBS-C。此外,一些IBS-M患者在一段稀便时期后,往往随之而来的是排便费力、排便少的阶段。这样的患者由于经常便秘,可以从泻药的治疗中获益。传统的治疗泻药包括渗透性泻药、刺激性泻药和大便软化剂等。


2.3 促动力药 促动力药是一组影响胃肠道的运动、分泌和感觉的多种化合物。目前,大多数被开发的治疗IBS的促动力药主要集中在5-羟色胺受体。其中14个不同的血清素受体亚型已被确定,有大量的证据支持5-HP1p、5-HT3和5-HT4受体在胃肠道、结肠的功能和感觉中发挥作用。


在胃肠道,5-HT4受体在肠神经和平滑肌细胞被发现。刺激5-HT4受体引起的乙酰胆碱的释放和促动力作用。许多作为潜在的治疗IBS-C的5-HT4激动剂已被开发。替加色罗(Tegaserod)是一种选择性5-HT4受体激动剂,在全世界有多个针对IBS-C、IBS-M的女性患者的短期或长期研究中发项替加色罗比安慰剂更有效改善IBS患者的便秘和腹痛等症状。


综上所述,可以设想其他的5-HT4受体激动剂如莫沙必利(mosapride)和普卢卡必利(prucalopride)同样可用于治疗IBS-C患者,但到目前为止,还没有令人信服的高质量的随机试验研究来证实。Pumosetrag是一种高选择性的5-HT3旻体激动剂,对人体和动物的胃肠动力有较强的影响,其在未来治疗IBS-C中具有较大的潜能,目前,Pumosetrag对IBS-C的研究工作仍在进行中。伊托必利(Itopride)是多巴胺受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂,对动物的上部和下部的胃肠蠕动和运输均有一定的作用。但令人遗憾的是,一项随机、安慰剂对照试验评估证实伊托必利对IBS-C患者无治疗作用。


2.4 促分泌剂 近年来,许多增加肠道分泌的药品已被开发,通过促进肠道分泌等机制来改善IBS-C患者的临床症状。鲁比前列酮(Lubiprostone)是一局限性的氯离子通道激活剂,可增加肠液的分泌和促进肠道的运动,于2006年,该药第一个被美国FDA批准用于治疗IBS-C患者。但新近有专家指出:鲁比前列酮在肠腔的局部作用在肠腔内几乎完全可以被代谢。服用鲁比前列酮后,在患者血清中可检测到低浓度的鲁比前列酮的M3代谢产物,可能在副作用发生中发挥一定的作用。然而,目前副作用产生的确切机制仍未知。


另一个促肠道分泌的制剂是鸟苷酸环化酶C激动剂,它与肠道GC-C受体紧密结合刺激环磷酸鸟苷(cGMP)的产生,从而激活囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)通道导致肠道氯化物的分泌。利那洛肽(Linaclotide)是鸟苷酸环化酶C激动剂的代表药物,是一种吸收很少的14-氨基酸长的多肽最新的一个荟萃分析证实,与安慰剂相比,利那洛肽可改善肠道功能,减轻IBS-C患者的腹痛和总体症状。


因利那洛肽价格昂贵,在一定程度上限制了其临床应用。但我们有理由相信,不久的将来,利那洛肽可能会成为治疗IBS-C的一线药物。当然,利那洛肽在治疗IBS-C患者的安全性尚需要更多的临床实践应用总结。


2.5 胆汁酸调节剂 胆汁酸可改变小肠和结肠的蠕动和分泌。A3309是一种新型能够抑制回肠胆汁酸转运蛋白的小分子物质。A3309最常见的副作用是剂量依赖性腹泻。到目前为止,A3309治疗IBS-C患者的研究尚未见相关报道。






3、腹部疼痛/不适


3.1 解痉药 解痉药在治疗IBS方面仍占有一定地位。解痉药包括抗毒蕈碱类药物、平滑肌松弛剂、抗胆碱能药物和独特制剂如胃肠道高选择性钙离子通道阻断剂匹维溴铵(pinaverium)和外周阿片受体激动剂曲美布汀(trimebutine)。


3.2 精神疾病药物 用于治疗IBS的精神疾病药物包括三大类:三环类抗抑郁药物(TCAS)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。精神疾病药物通过外周和中枢的作用,治疗IBS。这些作用包括调节疼痛、情绪稳定、共存的精神障碍治疗,并直接影响对胃肠道的蠕动和分泌。


考虑到血清素对肠道功能的外周和中枢的重要作用,应用SSRIs治疗IBS的兴趣越来越大。对IBS的治疗,SSRIs比TCAs的优势在于其有抗焦虑作用,且副作用较少。由美国胃肠病学会IBS学组发表的一个系统评价中指出,汇总230例患者参加的5个随机对照试验数据提示,SSRIs治疗IBS优于安慰剂;学组指出SSRIs比安慰剂在缓解总体症状和腹痛方面更有效,但缺乏安全性和耐受性方面的数据。与TCAs比较,SSRIs类药物可能增加小肠和结肠的蠕动。因此,有人认为,SSRIs在理论上可能更适合治疗IBS-C 患者。


SNRIs对5-羟色胺和去甲肾上腺素独特的双重作用机制使得这类精神药物在治疗IBS方面具有较大的潜力。目前,这些药物的使用依据主要是基于一些小的观察性研究。其中包括一个应用度洛西汀(duloxetin)单一药物治疗成人IBS的开放性研究,进行疗效评价。虽然度洛西汀显著改善腹痛、大便性状、焦虑状态及生活质量,但将近50%患者在研究过程中因其副作用终止了试验。故该药的安全性尚有待进一步研究。


3.3 补充和替代医学疗法 术语“补充和替代医学”(CAM)是指目前不属于传统的医疗方法一个不可分割的组成部分。也就是说,是指传统治疗外的辅助治疗或代替传统疗法的替代治疗。


3.3.1 益生菌:益生菌可能是通过以下一些机制来治疗IBS,包括肠黏膜屏障功能、肠道微生物、肠黏膜免疫系统、内脏感觉的修复以及调节细菌或神经递质等物质的发酵和生产的变化等。


3.3.2 中药疗法:中药治疗IBS最广泛的研究药方是“通泻药方”。因目前大多数关于中药治疗IBS的研究均存在研究方法的缺陷,其结论尚不能为大家所共识。新近一项随机试验的回顾性分析提出,今后应用中药治疗IBS的研究需要进行辨证论治来提高中药治疗IBS研究的质量。


3.3.3 针灸:针灸是一种传统的补充和替代医学治疗(CAM)技术,在许多东方国家已应用上千年。有人猜测,针灸可通过作用于运动、内脏感觉和(或)脑肠轴相互作用,有利于治疗IBS。针灸对人体是安全的,仅有少数晕针等副作用的报道。当然,针灸治疗IBS的疗效优于药物的原因是IBS患者的偏好还是针灸本身的真实效果尚需要进一步的大样本的随机对照研究来证实。






4、催眠疗法


催眠疗法是指用催眠的方法使求治者的意识范围变得极度狭窄,借助暗示性语言,以消除病理心理和躯体障碍的一种心理治疗方法。通过催眠方法,将人诱导进入一种特殊的意识状态,将医生的言语或动作整合入患者的思维和情感,从而产生治疗效果。最近,Whorwell报道了应用肠道定向催眠疗法治疗儿童IBS同样取得了很好的疗效,且无不良反应发生,提出了催眠疗法将来有可能成为儿童IBS治疗的首选方法。


总之,IBS的发病机制不是单一的,随着对IBS发病机制了解的逐步完善,期待将来能结合其发病机制发现可靠的、有价值的生物标志物来提供更好的治疗措施。
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